Vitamin D/K Ergänzung für Kinder

Vitamin D/K Ergänzung für Kinder

Zwei Geburten habe ich selbst inzwischen miterleben dürfen. Das emotionalste Erlebnis überhaupt wenn dein eigen Fleisch und Blut auf die Welt kommt! Neben dem Durchtrennen der Nabelschnur, dem Blick zur Mutter und natürlich in Richtung Baby vergisst man gern was im Kreissaal sonst noch so alles geschieht.

Erste Tests werden am Baby durchgeführt, die Proportionen und Extremitäten werden geprüft. Direkt nach der Geburt sowie einige weitere Male im Verlauf der ersten Tage und Wochen erhalten Babys Vitamin K verabreicht um einen Mangel und damit verbundene Erscheinungen wie eine Vitamin-K-Mangelblutung (1) vorzubeugen, die man besonders häufig bei gestillten Kindern nachweisen kann. Daten aus Europa zeigen, dass bei einer ausbleibenden Vitamin K Verabreichung statistisch gesehen 4,4 bis 7,2 Säuglinge von 100.000 eine spätere Vitamin-K-Mangelblutung entwickeln (2).

Papa mit Baby

Vitamin D als Säugling

Ebenfalls ab dem Säuglingsdasein wird unseren Kleinen Vitamin D verabreicht. Es gilt in vielen Ländern als eine der wichtigsten Vorgehensweisen zur Vorbeugung einer Rachitis besonders bei gestillten Babys (3-5). Tatsächlich gilt das frühe Säuglingsalter als Lebensphase mit einem erhöhten Risiko auf einen Vitamin D Mangel (6,7).

Die Gründe hierfür sind vielseitig:

  • Kleidung
  • Generell und besonders saisonal ungünstige Sonneneinstrahlung
  • die Empfehlung Kinder vor Sonnenlicht zu schützen, um Sonnenbrand zu vermeiden
  • Unzureichende Vitamin D Anreicherung der Muttermilch bei schlechtem Versorgungsstatus der Mutter

All diese und sicher noch etliche weitere Gründe rechtfertigen eine Vitamin D Ergänzung für Säuglinge, die gerne bis 500 IU pro Gabe und Tag vorsieht (8-13). Verglichen mit einer Verabreichung größerer Mengen in größeren zeitlichen Abständen gilt die tägliche Einnahme als sicherer (8,15).

An dieser Stelle sei erwähnt, dass sich alle werdenden und stillenden Mütter tunlichst um einen optimalen Vitamin D Status bemühen sollten, für sich selbst und für ihr Baby (14).

Fazit

Vitamin D wird von ärztlicher Seite in den ersten Monaten des Stillens für Neugeborene empfohlen und auch verschrieben, um einen Mangel vorzubeugen der durch zu wenig Sonnenexposition und/oder zu wenig Vitamin D aus der Muttermilch entstehen kann.

 

Baby

Vitamin D nur in den ersten Monaten wichtig?

Bei meinen beiden Jungs passierte nach den ersten Monaten etwas Eigenartiges. Auf Anfrage eines neuen Rezepts für Vitamin D beim Arzt hieß es nach etwa einem halben Jahr „das gibt es jetzt nicht mehr“.

Was war geschehen?

  • Geht man davon aus, dass durch „beifüttern“ und den Umstieg von Muttermilch auf normales Essen auf einmal genug Vitamin D verabreicht wird?
  • Geht man davon aus, dass Kinder ab jetzt ausreichend Lichtexposition ausgesetzt werden, um ihr Vitamin D selbst zu bilden?

Eine schöne und zugleich erschreckende Darstellung zeigt genau dieses Phänomen und seine Auswirkung auf die Vitamin D Versorgung unserer Kinder (Vergleich 2007 und 2017 der deutschen Bevölkerung) die bis heute vorhält (67):

Vitamin D Messwerte Vergleich

Ich habe ab diesem Zeitpunkt dafür entschieden das Thema Vitamin D Versorgung meiner Jungs selbst in die Hand zu nehmen.

Wofür ist Vitamin D wichtig?

Funktionen

Zunächst einmal ist es interessant herauszustellen, welche Funktionen Vitamin D in unserem Körper erfüllt. Da sich Vitamin D eher wie ein Hormon und weniger wie ein klassisches Vitamin verhält, wirkt es über Rezeptoren. Sieht man sich nun beigefügtes Schaubild an, verdeutlicht dies, wo überall man neben den „Mainstream-Effekten“ von Vitamin D wie dem Knochenstoffwechsel noch überall von einer gewissen Effektvermittlung ausgehen muss (42). Tendenz stetig steigend!

Funktionen Vitamin D

Auf der einen Seite gelten diese Effekte von Vitamin D via EFSA Health Claim als belegt (43):

  • trägt zu einer normalen Aufnahme/Verwertung von Calcium und Phosphor bei
  • trägt zu einem normalen Calciumspiegel im Blut bei
  • trägt zur Erhaltung normaler Knochen bei
  • trägt zur Erhaltung einer normalen Muskelfunktion bei
  • trägt zur Erhaltung normaler Zähne bei
  • trägt zu einer normalen Funktion des Immunsystems bei
  • hat eine Funktion bei der Zellteilung

Speziell auf Kinder bezogen zeigten Schmidt et al (19) zudem, dass der Vitamin D Status in Zusammenhang mit deren motorischer Fitness steht.

Einmal bezogen auf 6- bis 10-jährige Kinder (n1307)

Einfluss Vitamin D auf Muskelfunktion

Einmal bezogen auf 11- bis 17-jährige Kinder (n1509)

Einfluss Vitamin D auf Fitness

Mangelerscheinungen

Auf der anderen Seite lassen sich eine Vielzahl an möglichen Mangelerscheinungen nennen, wie sie hier beispielhaft genannt unter einem Mangel mit Vitamin D auftreten können:

  • Störungen im Knochenstoffwechsel wie Rachitis, Osteomalzie oder Osteoporose (48)
  • Müdigkeit (52)
  • Verstimmungen, Depressionen, Angstzustände (47)
  • Schlafprobleme (49)
  • Herzerkrankungen (51)
  • Häufigere oder stärker ausgeprägte Infektionen (44)
  • Verringerte kognitive Funktion (50)
  • Einschränkungen der Muskelfunktion (46)
  • Erhöhte Gesamtsterblichkeit (45)

Fazit

Vitamin D wirkt im Körper mehr wie ein Hormon und weniger wie ein klassisches Vitamin. Die Funktionen die es in unserem Körper übernimmt reichen weit über einen gesunden Knochenstoffwechsel hinaus. Regelmäßig werden neue Einflüsse von Vitamin D bekannt.

Kinder und Vitamin D Sonne

Brauchen Kinder Vitamin D?

Wie hoch sollte die Versorgung ausfallen

Zunächst einmal ist wichtig zu wissen, was nach offiziellen Standards in Deutschland für Vitamin D bei Kindern als mangelhafte und was als ausreichende Versorgung angesehen wird (siehe Darstellung).

Vitamin D Versorgung Zielbereich

Eine Studie von Michael F. Holick spricht sich dafür aus, dass eine Serumkonzentration ab 30ng/ml notwendig sei, um Effekte von Vitamin D auf den Kalzium-, den Knochen- und den Muskelstoffwechsel zu maximieren (25). Die Guidelines der Endocrine Society legen sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern folgende Referenzen fest (27-30):

  • Werte im Bereich von 30 bis 100ng/ml gelten als suffizient
  • Werte im Bereich von 40 bis 60ng/ml gelten als optimal
  • Werte zwischen 20-30 ng/ml kennzeichnen einen moderaten Mangel
  • Werte unter 20 ng/ml kennzeichnen einen ausgeprägten Mangel

Spannend ist in diesem Zusammenhang auch die Forschung die man bei Naturvölkern wie Massai oder Hadzabe sowie von Völkern Nahe des Äquators in Tansania durchgeführt hat. Hier stellte man durchschnittliche Vitamin D Serumkonzentration von 46ng/ml fest (26). Dudenkov et al werteten 20,308 Vitamin D Testungen aus und stellten auch bei Werten über 50ng/ml keine akute klinische Toxizität fest. Eine Beobachtung, die es den Forschern zur Folge in weiteren Studien zu bestätigen gilt (31).

Fazit

Wenngleich in Deutschland schon eine Versorgung ab 20ng/ml als ausreichend angesehen wird, sprechen sich andere Institutionen sowie führende Forscher auf diesem Gebiet sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern für einen Zielbereich von 40 bis 60ng/ml aus.

Wie gut sind deutsche Kinder mit Vitamin D versorgt?

Eine Studie von Reinher et al (17) berichtet, dass 80% der deutschen Kinder von 1 bis 12 Jahren NICHT die von der DGE empfohlenen Mengen an Vitamin D über die Ernährung aufnehmen. 36,1% aller Kinder in diesem Alter erreichen nicht den für Deutschland vorgegebenen Zielbereich der Vitamin-D-Serumkonzentration von 20ng/ml.

Als besonders betroffen von einer Unterversorgung gelten (18):

  • die Monate im Winter und Frühjahr
  • übergewichtige Kinder
  • Kinder die sich nur wenig körperlich bewegen
  • Kinder aus sozial benachteiligten Verhältnissen
  • Kinder mit Migrationshintergrund

Eine weitere Untersuchung von Kunz et (22) stellt die Vitamin D Versorgung 1- bis 17-jähriger Kinder in Deutschland über die vergangenen Jahre wie folgt dar:

Versorgung Kinder mit Vitamin D

Schmidt et al (19) untersuchten 2013 die Vitamin D Versorgung deutscher Kinder und Jugendlicher. Die Forscher zitieren die sogenannte EsKiMo-Studie des Robert Koch-Instituts (RKI) der zur Folge ein erheblicher Teil deutscher Kinder eine suboptimale Versorgung mit Vitamin D und damit Serumkonzentrationen unter 20ng/ml aufweisen. Wie beigefügte Darstellung zeigt, liegen nur 37,1% der Jungen und 35,2% der Mädchen im Alter von 4 bis 17 Jahren mit deren Versorgung über 20ng/ml (50nmol/l).

Vitamin D Mangel Kinder

In Europa sieht es nicht besser aus. Unter 131 gesunden Jugendlichen im Alter von 12 bis 15 Jahren aus Manchester wiesen mehr als 2/3 in Monaten des Winters und des Frühjahrs sowie mehr als 1/3 in Monaten Sommer und Herbst eine Vitamin-D-Serumkonzentration unter 20ng/ml auf (20). In Amerika finden sich unterschiedliche Angaben mit Hinweisen auf eine unzureichende Versorgung unter 20ng/ml bei etwa 40% aller Kinder (32).

Fazit

Deutsche Kinder sind insgesamt und insbesondere saisonal im Winter sowie im Frühjahr unterversorgt mit Vitamin D! Die klare Aufgabe der Eltern besteht darin, eine ausreichende Versorgung sicherzustellen.

Vitamin D Test Kit

Wie viele Einheiten Vitamin D sollten es sein?

Richtig an die Sache herangehen

Zunächst einmal ist es an dieser Stelle wichtig zu erwähnen, dass die Festlegung von Einheiten bei Vitamin D im besten Falle niemals pauschal stattfinden sollte. Führende Forscher auf diesem Gebiet sind sich einig, dass die richtige Vorgehensweise diese ist:

  • Status prüfen
  • Daran angelehnt Supplementierung falls nötig festlegen
  • Status nach einiger Zeit (am besten mit Wechsel saisonaler Phasen) neu prüfen
  • Supplementierung gegebenenfalls anpassen

Das wird für Kinder empfohlen

Da wir dies nun wissen, ist es eigentlich von zweitrangiger Bedeutung was uns von offizieller Seite an internationalen Einheiten (IU/IE) empfohlen wird.

Dem Institute of Medicine (IOM) (33) zur Folge läge die empfohlene Tagesdosis RDA (die als ausreichend angesehen wird, um den Bedarf von 97,5% der Bevölkerung zu decken) bei 600 IE pro Tag im Alter von 1 bis 70 Jahren. Bei Kindern unter einem Jahr liegt die empfohlene Menge bei 400 IE pro Tag. Diese Menge solle Studien zur Folge ausreichen, um einen Zielbereich von 22,4 bis 25,2ng/ml zu erreichen.

Die DGE (34) rät bei fehlender endogener Synthese zu einer Aufnahme von 400 IU pro Tag für Säuglinge und zu 800 IU pro Tag für alle anderen Bevölkerungsgruppen einschließlich Stillender und Schwangerer.

Andrius Bleizgys sieht den Bereich präventiver Vitamin D Dosierungen für Kinder je nach Altersstufe bei 400 bis 2000 IU pro Tag. Therapeutisch beispielsweise bestehendem Mangel oder Insuffizienz ruft er Mengen von 1000 bis sogar 6000 IU pro Tag auf.

 

Statistik Vitamin D

Statistischer Fehler mit schwerwiegenden Folgen

Peinlich, spannend und dennoch bis heute nicht korrigiert, wiesen Veugelers et al (35) bereits 2014 nach, dass die statistisch ermittelten Daten des IOM falsch interpretiert wurden. So ließe sich den zugrundeliegenden Daten zur Folge mit 600 IE pro Tag bei 97,5% der Bevölkerung ein Zielbereich über 10,72ng/ml erreichen. Die Forscher gaben eine Schätzung im Bereich von täglich 8895 IE Vitamin D pro Tag an die nötig seien, um 97,5% der Bevölkerung auf Serumwerte über 20ng/ml anzuheben. Sie sehen die derzeitige RDA als deutlich unterschätzt an.

Heany et al (36) reagierten ebenfalls auf die Kritik und stützten sich nochmals auf einen anderen Datenpool. Den Forschern zur Folge seien für das Erreichen einer Serumkonzentration von mindestens 20ng/ml bei 97,5% der Bevölkerung Mengen von 3875 IE nötig. Für mindestens 30ng/ml seien es 6201 IE und für mindestens 40ng/ml seien es 9122 IE pro Tag. Weiter berücksichtigen sie die wichtige Tatsache, dass in die Ausgangsstudie eine Aufnahme von Vitamin D über die Nahrung mit durchschnittlich 3000 IU pro Tag einkalkuliert wurde und geben damit eine Menge von 7000 IU pro Tag aus allen Quellen die notwendig seien, um die RDA (97,5% der Bevölkerung) mit mindestens 20ng/ml zu erfüllen.

Wie geht es richtig?

Würden wir nicht in Deutschland oder dem umliegenden Ausland leben, wäre es für unsere Kinder optimal, sie täglich in der Zeit von 10 bis 12 Uhr bis etwa 15 Uhr für 10 bis 30 (bzw. 20) Minuten in die Sonne zu schicken, und zwar in eine Sonne, die wir in den Monaten März bis Oktober abbekommen. Für die notwendige UV-B Strahlung müsse der DGE zur Folge mindestens ¼ der Haut unbedeckt sein, was dem Gesicht, den Händen sowie Teile von Armen und Beinen entspricht (37,38).

Theoretisch toll – praktisch leider nur selten bzw. in sonnenarmen Monaten gar nicht umsetzbar!

Wagner et al zur Folge schafft man es bei Säuglingen mit Verabreichung von 400 IU Vitamin D via Tropfen einen Anstieg des Vitamin D Status von ursprünglich unter 20ng/ml auf durchschnittlich 43,6ng/ml anzuheben (16). Leidet ein gestilltes Kind unter einem stärkeren Mangel seien nach Gallo et al (39) sogar 1600 IE pro Tag über 3 Monate nötig, um den Spiegel auf einen Wert über 28ng/ml anzuheben.

Stark pauschalisiert gehen Heany et al (40) davon aus, dass sich der Serum-Vitamin D-Spiegel um 1ng/ml pro 100 IE Vitamin D täglich anhebt, wenn diese über 3 bis 4 Monate verabreicht werden. Es ist jedoch davon auszugehen, dass mit steigendem Körpergewicht auch der Bedarf an Vitamin D zum Erreichen des genannten Optimalbereichs von 40 bis 60 ng/ml ansteigt.

Folgende Formeln werden in der Literatur genannt:

  • Formel 1 - 75 IE Vitamin D pro Kilogramm Körpergewicht
  • Formel 2 - Pro 11kg Körpergewicht täglich 1000 IE Vitamin D für eine ganzjährig optimale Versorgung (41)

Anhand dieser Daten lassen sich nun folgende RICHTWERTE für die sinnvolle Einnahme von Vitamin D bei Kindern definieren, die jedoch immer durch eine vorausgehende Bestimmung der tatsächlichen Serumkonzentration anzupassen sind, um Fehldosierungen (unter und über) zu vermeiden:

Formel Vitamin D Versorgung Kinder

Fazit

Für Vitamin D muss gelten, die individuell optimale Dosierung angelehnt an Tests zur derzeitigen Versorgungssituation anzupassen. Was öffentliche Institutionen als ausreichende Empfehlung vorschlagen ist aller Wahrscheinlichkeit nach nicht ausreichend, da sich die Definition besagter Werte auf Fehlern in der ursprünglichen Datenerhebung begründen. Einen höheren Bedarf von Vitamin D auch bei Kindern zeigen zudem aktuelle Studien führender Wissenschaftler auf dem Gebiet der Vitamin D Forschung.

Was ist noch wichtig?

Vitamin K

Das fettlösliche Vitamin K gilt als wichtiger Co-Faktor von Vitamin D im Knochenstoffwechsel. Es wird benötigt, um Kalzium aus dem Blut in die Knochen zu transportieren. Dieser Effekt wird über Osteocalcin und MGP (Matrix-GLA Protein) vermittelt. Daneben übernimmt Vitamin K noch weitere wichtige Funktionen im Körper wie beispielsweise für die Blutgerinnung (43) oder die Gefäßeigenschaften (53), die Gelenkgesundheit und auch für das Immunsystem (54).

In der Wissenschaft besteht kein klarer Konsens, inwieweit die Verabreichung von Vitamin D zwingend auch die Einnahme von Vitamin K bedarf. Beide gelten als Funktionspaar mit jeweils eigenständigen Eigenschaften. Während Vitamin D dafür verantwortlich ist einen angemessenen Kalziumspiegel im Blut sicherzustellen (55,56), ist es die Aufgabe von Vitamin K, Kalzium in die Knochen zu befördern und von weichen Geweben wie den Gefäßen fernzuhalten (57,58). Während man davon ausgehen kann, dass eine durch sehr hohe Vitamin D Verabreichung ausgelöste Verkalkung von Blutgefäßen durch die gleichzeitige Gabe von Vitamin K verhindert werden kann, gibt es keinen klaren Konsens darüber, ob dies auch für geringere Vitamin D Dosierungen gilt (59,60). Diskutiert werden Auszehrungen von Vitamin K ausgelöst durch hohe Mengen Vitamin D. Hierzu fehlen jedoch noch abschließende Belege (61).

Für die Praxis erscheint es sinnvoll, neben einer ausreichenden Vitamin D Versorgung auch auf einen guten Vitamin K Status zu achten. Leider darf man bei einem nicht unerheblichen Teil unserer Kinder von Mangel ausgehen. Beobachtet wird eine verringerte Zufuhr und dem zur Folge eine ungenügende Aufnahme für einen optimalen Erhalt von Knochenmasse (62,63).

Magnesium

Bei Magnesium ist man sich um eine Rolle als Co-Faktor von Vitamin D einig. Es wird im Rahmen der Umwandlung von Vitamin D3 in die aktive Form 1,25-Dihydroxy-Vitamin-D3 benötigt und in diesem Kontext auch vermehrt verbraucht (64,65). Des Weiteren ist interessant zu wissen, dass ein Vitamin D Mangel auch einen Magnesium Mangel fördert, in dem er die Magnesiumaufnahme aus dem Darm verringert wird. Man geht davon aus, dass etwa 10% der Magnesiumaufnahme von einem ausreichenden Vitamin D Spiegel abhängig ist (64).

Für die Praxis erscheint es sinnvoll sich für optimale Effekt um eine optimierte Versorgung beider Bestandteile zu bemühen. Leider ist es schwierig einen echten Magnesiummangel zu diagnostizieren, da Serummagnesium nicht das intrazelluläre Magnesium widerspiegelt, welches jedoch 99% der Gesamtmagnesiumbestände im Körper ausmacht (66).

HBN Vitamin D/K Kids

HBN VITAMIN D/K KIDS – Meine Lösung

Meine ausgiebige Recherche hat mich zu dem Schluss gebracht, dass es HÖCHST ANGEBRACHT erscheint, eine für Kinder passende Lösung zur Ergänzung mit Vitamin D zur Verfügung zu stellen.

Aus diesem Grund darf ich allen pflichtbewussten Eltern heute das neue HBN VITAMIN D/K KIDS vorstellen und damit eine kindergerechte Möglichkeit zur Versorgung mit Vitamin D plus Vitamin K in einer jeweils auf das Alter bzw. das Körpergewicht angemessenen Dosierung beider Bestandteile.

Die Vorteile von HBN Vitamin D/K Kids:

  • Einfache Dosierung dank Verabreichung via Tropfen
  • 500 IU pro Tropfen für einfaches dosieren aller Altersstufen
  • Kleine Flasche mit 10ml um Oxidationsverluste zu vermeiden
  • Optimales Verhältnis von Vitamin D und Vitamin K speziell für Kinder

HBN VITAMIN D/K KIDS ist ab sofort in unserem Shop erhältlich!

Ebenso möchte ich an dieser Stelle auf die Möglichkeit hinweisen, auch Test-Kits zur Bestimmung des individuellen Vitamin-D-Status über den Shop von Body-Coaches zu erwerben.

Ich wünsche mir das viele Eltern sich meine Recherchen zu Herzen nehmen und alles Nötige unternehmen, um die Entwicklung sowie die Gesundheit derer Kinder maximal zu fördern. Eine angemessene Vitamin D Versorgung ist eines von vielen Puzzleteilen, aber in meinen Augen ein sehr wichtiges.

Gesunde Grüße

Holger Gugg

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Quellen

(1)

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24842255/

(2)

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18804903/

(3)

https://www.canada.ca/en/health-canada/services/canada-food-guide/resources/infant-feeding/nutrition-healthy-term-infants-recommendations-birth-six-months.html

(4)

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18977996/

(5)

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18977996/

(6)

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26373311/

(7)

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29090332/

(8)

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26741135/

(9)

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16766240/

(10)

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10429020/

(11)

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2998180/

(12)

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7091022/

(13)

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6788913/

(14)

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5217846/

(15)

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7442322/

(16)

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2798111/

(17)

https://molcellped.springeropen.com/articles/10.1186/s40348-019-0090-0

(18)

https://academic.oup.com/jcem/article/101/8/3105/2835037

(19)

https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00608-013-0036-z

(20)

https://academic.oup.com/jn/article/138/8/1482/4750802

(21)

http://ernaehrungsdenkwerkstatt.de/fileadmin/user_upload/EDWText/TextElemente/Kinder/KIGGS_Thierfelder_biochem._Messparameter.pdf

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https://link.springer.com/article/10.1007/s00394-018-1717-y

(23)

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33291720/

(24)

https://www.cdc.gov/nchs/ppt/nchs2012/SS-33_AU.pdf

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https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22264449/

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https://doi.org/10.1038/s41598-019-53864-1

(28)

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(29)

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23790560/+

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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK56070/

(31)

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https://www.cdc.gov/nchs/ppt/nchs2012/SS-33_AU.pdf

(33)

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK56056/#ch5.s1

(34)

https://www.dge.de/wissenschaft/referenzwerte/vitamin-d/

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https://academic.oup.com/advances/advance-article abstract/doi/10.1093/advances/nmab142/6433621

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https://www.mdpi.com/2072-6643/13/10/3603/htm

(52)

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC4158648/

(53)

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2796.2010.02264.x

(54)

https://link.springer.com/chapter/10.1007%2F978-3-030-16073-9_4

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https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3530901/

(59)

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(60)

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22431706/

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https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15883550/

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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC3765911/

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https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/941867/

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https://openheart.bmj.com/content/5/1/e000668

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(68)

https://www.mdpi.com/2072-6643/13/12/4415

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